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万众期待的肿瘤免疫疗法有痛点 全新的CAR不仅带导航还带开关

来源：科技日报

差不多两年前，一篇发表在《科学》子刊的研究被公众误认为是证明“喝绿茶治糖尿病”而引发关注，实际上研究是在细胞里植入了分子“开关”，一喝绿茶就能释放胰岛素降血糖。

8月18日，《美国科学院院刊》发表了它的“姊妹篇”，请能杀肿瘤细胞的T细胞“喝红酒”，让它们更安全、可控地去治疗肿瘤。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委的资助。

“‘喝红酒’是通俗的说法，其实我们利用的是红酒中的有效成分白藜芦醇。”论文通讯作者，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室研究员叶海峰对记者表示，“在我们的设计中，白藜芦醇就像‘按开关的手’，能够决定T细胞的去不去围攻肿瘤细胞。”

万众期待的肿瘤免疫疗法有痛点，得治！

2017年，美国FDA接连批准了两款CAR-T疗法用于肿瘤治疗，但由于痛点突出并未普及。我国医药产业也投入了大量的资源进行CAR-T的研发，但这一万众期待的肿瘤疗法至今还未在我国获批。

CAR-T疗法痛点之一是难以控制的细胞因子风暴。作为肿瘤细胞的“杀手”，T细胞经常“杀红了眼”，引发体内的细胞因子风暴，严重时会致人死亡。即便是首位CAR-T治愈的白血病患儿也经历过严重的细胞因子风暴。

为了避免细胞因子风暴，研究团队利用合成生物学的方法，从DNA水平设计了分子开关，用以实现CAR-T疗法的可控。

“我们在一种细菌中找到了白藜芦醇的‘响应蛋白’。”叶海峰解释，白藜芦醇一出现，就能把这种老是“粘”在基因上妨碍基因表达的蛋白“驱逐走”。

正是因为这种与红酒成分（含白藜芦醇）有关联的机制的存在，才会让“红酒”调控CAR-T细胞杀肿瘤。

找到了关键的操控环节，接下来就是设计和组装。通过将生物功能元器件进行理性设计、组装和重编程，研究团队分别构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统（OFF）和诱导系统（ON）。

全新的CAR，不仅带导航还带开关

人们往往会把CAR-T疗法中的CAR形容为导航，意思是带着T细胞找到肿瘤细胞。而叶海峰团队把生物学的“开关”整合到了CAR中，这样不仅能够导航，还把遥控开关设计了进去。

这样的CAR-T就好比在肿瘤患者体内放入“精确制导导弹”，但导弹爆炸与否，可以在体外通过白藜芦醇遥控。

在人白血病小鼠模型中，带导航还带开关的CAR-T的效果得到了验证，可以看到，在嵌入了OFF系统的CAR-T治疗后，白藜芦醇不存在的情况下可以持续性表达CAR并杀伤肿瘤细胞，而当加入白藜芦醇时，CAR-T细胞的功能被关闭。

在ON系统中，白藜芦醇的作用则完全相反，“喝红酒”才能为人白血病小鼠治疗肿瘤，而如果没有白藜芦醇的参与，被输入到白血病小鼠模型体内的CAR-T细胞就不会攻击肿瘤。

在被问及为什么会设计两套系统时，叶海峰表示，这是为了临床的实际需求。

“在现实生活中，有的患者需要上来就大规模杀伤肿瘤细胞，而有的患者需要T细胞一开始打到体内时不识别也不攻击肿瘤，而是在需要的时候才杀伤。这两种模式是可选的。” 叶海峰说，从程序设计的角度看，最好的控制是“双向控制”，不仅控制“从0到1”，还要控制“从1到0”，才能真正可用。

什么时候才能让红酒的有效成分参与到肿瘤治疗中呢？叶海峰表示，目前控制系统离直接上临床还有一些距离，未来还需要进一步提高开关系统的灵敏度和响应度。这是由于白藜芦醇有很强的抗氧化能力，在体内容易被代谢分解。更进一步的解决方案已经有了，还在实验中。

“在国外，白藜芦醇是一种非常常见的口服保健品，之所以选择白藜芦醇作为控制分子，也是因为它的药用价值部分被证实，在走向临床的道路上会更容易获得通过。”叶海峰说。

据介绍，研究所构建的白藜芦醇调控基因表达系统可精准调控任意基因编码的治疗性蛋白，并用于其它精准可控的药物递送，有望成为精准治疗中一种安全、精准可控的新工具。

标签： 胰岛素降血糖 研发计划 肿瘤细胞 白藜芦醇

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