组合用药有了新希望研究多样性十数年未变

2021-08-19 13:26:57 来源：中国科学报

胰腺癌是美国第三大致命癌症，每年约有6万美国人罹患此病。确诊后，只有不到10%的患者能存活5年，甚至侵袭性最强类型的患者5年生存率仅为1%。其中，胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的类型，也是各类实体瘤中最为凶险的癌症之一，有“癌症之王”之称。

长期以来，研究人员一直在寻找减缓或阻止胰腺癌生长和扩散的方法，但化疗、免疫疗法等均效果有限。目前转移性胰腺癌的标准治疗为化疗组合，但客观缓解率只有23%。不过，8月以来陆续刊登的几篇论文，或许有望突破胰腺癌治疗困局。

组合用药有了新希望

胰腺导管腺癌因其肿瘤异质性、高度的结缔组织成形性和免疫抑制性肿瘤微环境，对目前的治疗具有极强的耐药性。

实际上，人体的免疫系统含有T细胞，它们可以识别并摧毁表达癌蛋白的细胞，但大多数肿瘤会产生一种高度免疫抑制的环境，使这些T细胞失效，从而帮助肿瘤存活。

免疫检查点疗法的工作原理就是去除这些“刹车”，使T细胞恢复活力。有一类免疫治疗药物已经在治疗多种癌症方面取得了成功，它针对的是PD-L1（一种关闭T细胞的癌症相关蛋白）和PD-1（一种PD-L1结合的T细胞蛋白）之间的相互作用。但免疫检查点疗法在胰腺癌治疗领域遭遇了失败。

一些研究人员假设，失败原因可能是胰腺肿瘤不表达那么多的癌蛋白，即新抗原。这将减少T细胞的攻击目标，因此即使T细胞受到检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和摧毁肿瘤细胞。

美国哈佛医学院教授卢坤平、周小珍等人将重点放在了脯氨酸异构酶Pin1上。Pin1通过影响其他蛋白的结构和磷酸化，调节很多与细胞周期有关的重要蛋白，其信号传导的失调对多种癌症以及阿尔茨海默病的发展产生影响。

研究人员发现，Pin1在胰腺导管腺癌患者的癌细胞和癌症相关成纤维细胞中都有过量表达，并且Pin1高表达与患者的不良生存率相关。在多种胰腺癌模型小鼠中，研究人员使用临床上已开发的Pin1抑制剂，与免疫疗法PD-1抑制剂、化疗药物吉西他滨协同作用，结果显示可以消除或持续缓解小鼠体内的肿瘤。8月12日，相关论文刊登于《细胞》。

研究人员表示，在引入两种致癌基因Kras和p53突变的胰腺癌小鼠模型中，如果仅用吉西他滨和PD-1抑制剂治疗，大部分小鼠在3个月内死亡。然而，加入Pin1抑制剂后显著提高了生存率，70%的小鼠在治疗后至少存活6个月，并且体内的肿瘤消失了。

原因可能是，靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路，并且通过作用于癌症相关成纤维细胞，解除肿瘤微环境的免疫抑制性。此外，靶向Pin1还可以诱导癌细胞多表达PD-1配体PD-L1，以及细胞摄取吉西他滨的转运蛋白ENT1，让癌细胞更容易被消灭。

另一种针对胰腺癌耐药性的组合用药方案也取得了不错的结果。

在麻省理工学院获悉，在小鼠胰腺癌模型研究中，该机构研究人员发现，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体。当TIGIT被激活时，T细胞进入一种被称为“T细胞衰竭”的状态，在这种状态下，它们无法攻击胰腺肿瘤细胞。研究人员观察到大约60%的患者存在TIGIT表达和T细胞衰竭，而且肿瘤细胞中CD155的水平很高。

研究人员测试了多种抑制PD-1、TIGIT实验药物，以及CD40激动剂抗体的药物组合。CD40激动剂抗体是一种能激活T细胞并将它们驱入肿瘤的药物。在小鼠实验显示，PD-1抑制剂本身几乎没有效果，但CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂结合，就能够阻止一些动物的肿瘤生长，但没有实质性地缩小肿瘤。

然而，当他们将CD40激动剂抗体、PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂结合时，大约有一半的胰腺癌缩小了，在25%的老鼠中，肿瘤完全消失了。此外，停止治疗后，肿瘤没有再生长。8月5日，相关论文刊登于《癌细胞》。

“胰腺癌在临床上是一种毁灭性的疾病。”该论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所的William Freed-Pastor说，“如果这种方法能在患者身上产生持久的反应，它将对至少一部分患者的生活产生重大影响。”

另辟蹊径从铁下手

胰腺癌的成功部分在于其能巧妙地重新连接正常细胞生存机制，以保持自身营养供应，并保持扩张。

密歇根大学罗格尔癌症中心研究团队领导的一项新研究展示了如何抑制一种叫做GOT1的关键酶，可以在此类癌细胞中打开一个开关——使它们从利用营养物质促进生长转向保存营养物质以维持能量水平。

8月11日，发表在《自然—通讯》上的一项细胞培养研究结果显示，在这种状态下，癌细胞会释放铁储备，并且容易受到一种程序化的、依赖铁的细胞死亡形式——铁死亡的影响。

铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制之一是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。

“如果胰腺癌的‘霸权’来自于不同于其他癌症的营养代谢方式，我们的目标是靶向代谢的各个方面，以获得治疗效益。”论文通讯作者Costas Lyssiotis说。

GOT1通路能帮助癌细胞维持能量平衡。研究人员发现GOT1能抑制线粒体代谢和促进分解代谢，在敲低了GOT1水平后，细胞易于出现铁死亡。研究人员表示，这主要通过自噬通过自噬增强了不稳定铁的可用性。

“当我们抑制这种酶时，它不会杀死细胞，但它会使细胞处于一种紧张的状态，所以它必须使用这些营养来维持现状，而不是生长。”Lyssiotis说。

研究多样性十数年未变

虽然捷报频传，但美国胰腺癌临床研究存在的问题也不容小觑。